2002年，她出演了电视剧《流星花园Ⅱ》。
2005年3月，她出版自己首本美容书《美丽达人》；4月，她推出了专辑《Look At Me》 ；12月，吴佩慈获得“芭比奖”，成为首位获此殊荣的中国台湾女艺人，这也是华人首次获奖 。同年，她还获得了腾讯风尚星光大道奖 。
2007年，吴佩慈出席了东方卫视明星秀《劳动最光荣》发布会并参与第一期节目的录制 。同年7月，吴佩慈在“2007粤港十年 网娱盛典”颁奖晚会上获颁最具风情女艺人奖 。同年12月，她被《风度》杂志评为年度最具人气封面女星 。2008年，吴佩慈作为主持人登上央视中秋晚会的舞台 。10月，她发行EP《夜光航线》。辑中共收录了四首歌曲，都是描写恋爱中女人的心情 。12月，吴佩慈出演了吴镇宇执导的电影《追影》，并在影片中担任女主角 。
吴佩慈
2009年，吴佩慈出演了程珑导演处女作《终极匹配》；3月，她作为“娱乐庆典十周年”代言人出席此次活动 ；8月，她正式宣布加盟了徐静蕾执导的《杜拉拉升职记》，演绎都市女白领 ；11月，她出演的《熊猫大侠》上映，它在这部电影中首次尝试了颠覆自己已往形象的表演 。2010年4月，她主演的电影《预审》上映 。6月12日，她踏上了上海电影节的星光大道，这也是她主演的《剑雨》首次正式亮相 。9月，她主演的《密室之不可告人》首曝造型照 ，影片于10月29日上映，3天全国票房近千万元 。
2013年3月，吴佩慈亮相巴黎秋冬时装周Carven专场秀 。4月12日，吴佩慈出演的治愈系浪漫爱情电影《分手合约》上映，影片上映10天累计票房已超过1.45亿 。8月9日，她出演的性感喜剧《一夜惊喜》上映 。
2014年11月13日，13日她受邀出席活动。她在活动上宣布“将全面退出演艺圈”。
2008年11月，吴佩慈与马来西亚籍富商Peter Chen在飞机上相识，之后开始交往 。2011年，吴佩慈与Peter Chen分手。
2013年9月，吴佩慈透漏自己怀孕4个月，孩子爸爸是纪晓波。
2014年2月17日中午12点，在香港剖腹生下女儿，小名“小蕊蕊”，英文名“Hillary”，希望宝贝千金看齐美国政坛女强人希拉里的聪慧、坚强、勇敢。
2015年6月1日，吴佩慈在脸书晒出超音波照，证实怀了第二胎 。11月17日下午2时许，在香港剖腹产下第二胎儿子Hans，她预产期原本是定于月底，但为了选在好日子出生，决定提前剖腹。
2017年6月22日，吴佩慈的第三个孩子——儿子Hudson诞生 。
2020年1月31日，吴佩慈大方承认生女喜讯，称在1月13日于香港产下魔羯座女宝宝，小名Hailey，身高48公分，重2700克。
吴佩慈写真
2008年，吴佩慈积极响应“2008发现中国式美丽”大型公益活动。该活动面向全国摄影家和摄影爱好者征集作品。征集的作品将以“中国式美丽”为创作理念，以女性人物为主题，结合人文景观与自然风光，表现生活中美丽、幸福的瞬间。 12月，吴佩慈推出的《吴佩慈-爱遍中国爱心纪念邮票》上市，向世人发出爱心召唤，呼吁各界参与爱遍中国助学助教 。吴佩慈的漂亮好身材是圈里圈外人有名的，她有的1：9身材比例，又有丰满有致的女人曲线，还有靓丽的肌肤 ，常被称为“九头身美女”、“芭比娃娃” （爱美网、新浪娱乐评）。同时，她又有着充满智慧、理性思考的一面 （现代快报评）。
吴佩慈很像邦女郎，动作都很利落，很有韵味，能很快进入角色，而且能吃苦 （吴镇宇评）。